Биолог Владимир Муронец: Что является причиной нейродегенеративных заболеваний

Довольно много нейродегенеративных болезней относят к так называемым амилоидным заболеваниям, или конформационным болезням. Суть их заключается в том, что в клетках, окружающих нервные клетки, выпадают амилоидные агрегаты — это агрегаты белков, которые имеют определенную структуру. Долгое время считалось, что именно из-за появления этих агрегатов и возникают эти заболевания. Иногда их еще называют конформационные, потому что это связано с белками.

Естественно, если у нас в каком-то белке возникает мутация или просто изменение структуры за счет модификации, например химической, то такие белки изменяют свою конформацию и начинают образовывать агрегаты. Частым случаем являются так называемые прионовые заболевания, когда инфекционный белок ― так называется прион ― присоединяется к нативному прионному белку, нативный белок, меняя свою конформацию, тоже превращается в инфекционный белок, и дальше образуются агрегаты.

Таких болезней довольно много, но я упомяну только две. Во-первых, это болезнь Альцгеймера — пожалуй, самая неприятная болезнь, потому что болеет очень много людей, десятки миллионов, особенно в развитых странах; когда продолжительность жизни увеличивается, таких больных становится очень много. Где-то у половины людей, которые достигают возраста 90 лет, уже развивается болезнь Альцгеймера. Это требует очень больших затрат, потому что таких людей нельзя оставлять одних, надо все время о них заботиться, иногда они даже склонны к суициду. Кроме того, сама болезнь очень неприятная, потому что физически это тот человек, которого вы хорошо знали, а из-за того, что он не помнит, не узнает вас и ведет себя неадекватно, это большая проблема для близких.

В мире работает много институтов, множество лабораторий, собираются конференции по 5–10 тысяч человек, связанных с изучением этой болезни. Молекулярные механизмы практически полностью известны, но ни одного лекарства до сих пор нет, только немного убирается симптоматика.

Вторая болезнь тоже амилоидная, тоже конформационное заболевание, которое сделало много шума лет 10–15 назад, когда появилась. Стали говорить о таком заболевании, как коровье бешенство, или по-научному его называют губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота. У людей эта болезнь практически не встречается, есть наследственные формы, но это редчайшие случаи, пару случаев на всю Россию в год. А инфекционная болезнь есть, но заболевают люди обычно через 10–15 лет, потому что очень длительный инкубационный период.

Сравнить, конечно, болезнь Альцгеймера и прионовые заболевания по заболеваемости или по затратам нельзя, но это очень неприятно: сегодня поел какое-то зараженное мясо, а через 10–15 лет заболеешь непонятной болезнью. Я помню, как в те годы, когда во всех газетах об этом писали, даже старушки 90-летние переставали есть мясо. Эта болезнь немного иная, потому что здесь есть прион, который передает это заболевание. И здесь тоже практически все известно об этой болезни, но как предотвратить это заболевание — до сих пор не знают.

Лет 15 назад возникло предположение, что лечить эти болезни можно с помощью так называемых шаперонов.

Шапероны открыли уже достаточно давно — в самом начале 90-х годов и даже чуть раньше. Это белки, которые помогают другим белкам правильно сворачиваться или не дают агрегировать друг с другом. Название происходит от французского слова: это такая бонна, которая сопровождала девушек в общество, чтобы ничего дурного с ними не случилось. Приблизительно такую же функцию, как считается, выполняют шапероны: чтобы белки не агрегировали, не изменялись и т. д.

Если амилоидные заболевания связаны с тем, что образуются очень крупные агрегаты вмозге человека или животных, то ясно, что если у нас есть шапероны, то они могут порубить на мелкие кусочки эти агрегаты, и болезнь исчезнет. Предполагали, что начнут вводить шапероны в мозг, хотя это непростая задача, можно было бы даже трансгенных животных, в принципе, ради такой благородной задачи создать.

Оказалось, что все не так просто. Приблизительно в то же время выяснилось, что такие крупные агрегаты, которые есть в мозге, ничего особенно дурного не делают, а опасны как раз небольшие агрегаты, так называемые олигомеры прионов или тех же бета-амилоидов, которые вызывают болезнь Альцгеймера. Именно они опасны и вызывают гибель клеток. Поэтому если мы разрежем на мелкие кусочки агрегаты, то будет еще хуже. И стало понятно, что вряд ли с помощью шаперонов можно будет вылечить.

Информация о действии шаперонов была очень противоречивая, потому что одним казалось, что они разрушают агрегаты, другим казалось, что они, наоборот, делают из хороших белков плохие амилоидные агрегаты. Связано это было с тем, что использовали шапероны из разных источников. Например, смотрели, как будут влиять шапероны, выделенные из клеток микроорганизмов, на прионы, которые есть в мозге животных. Ясно, что они вроде бы не должны встречаться в мозге, два этих белка. Постепенно стало понятно, что все зависит не только от того, что есть шаперон, какой-то конформационный измененный белок и агрегация от их взаимодействия, а связано все с тем, в какой конформации, в каком состоянии сам шаперон находится.

Если у вас этот белок в клетке в активном состоянии, если у него достаточное количество энергии — ему нужна энергия, аденозинтрифосфат, — для того чтобы функционировать, то все хорошо, ничего дурного он ни с прионом, ни с бета-амилоидами не делает. А если он чем-то подпорчен, промодифицирован, например, при окислении каких-то белков, то могут возникать специальные формы этих белков, они соединяются с шапероном и его портят. Как в двухцилиндровом моторе: если один цилиндр заблокирован, второй вроде бы и нормальный, но работать как следует не может. Так же происходит и с шаперонами.

Хорошие, функционально активные шапероны ничего дурного с прионными и другими амилоидными белками не делают. Наоборот, могут даже предотвращать их агрегацию. А если сам шаперон немного испорчен, то, когда к нему присоединяется даже хороший прионовый белок с неизмененной конформацией, он после этого может приобретать неправильную конформацию, и на нем могут собираться фибриллы, нехорошие агрегаты и т. д. Важно не просто давать белки как дополнительные шапероны в мозг животных или человека, а надо, чтобы система эта работала хорошо. Это гораздо проще, чем создавать трансгенных животных или пытаться ввести какие-то белки в мозг. Поэтому достаточно, как уже было известно, пить хорошие оксиданты, чтобы не возникали неправильно свернутые белки, давать много энергии для того, чтобы они могли функционировать, и тогда все будет с прионами хорошо. Главное, шапероны держать в хорошем состоянии. Речь идет о тех шаперонах, которые есть во всех клетках. Я до этого упоминал, что есть шапероны микроорганизмов, и, возможно, они играют немножко иную функцию в заражении животных, особенно в случае прионовых белков.

Дело в том, что заражение коровьим бешенством происходит в том случае, если человек ест плохо обработанное мясо больного животного, даже если оно хорошо прожарено, и прионы могут попасть сначала в желудочно-кишечный тракт, затем в мозг человека и вызвать это заболевание. Вероятность такого процесса невелика, заболевание происходит довольно редко даже при поедании инфекционных прионов, но тем не менее это происходит.

Как происходит процесс проникновения инфекционных прионов в мозг, толком не известно. Возможно, что в этом определенную роль играют микроорганизмы, которые живут в желудочно-кишечном тракте. Потому что в них есть те самые шапероны микроорганизмов, и если клетки разрушаются, постоянно подвергаются автолизу, то эти шапероны могут выйти в желудочно-кишечный тракт и там встретиться с прионами. Было показано, что если такие шапероны встретятся с прионовым белком, то они, во-первых, приведут их в еще более выраженное амилоидное состояние и сделают небольшие частички размером в несколько нанометров, которым будет легче проникать через стенку кишечника. Возможно, что как раз в заражении человека большую роль играют те микроорганизмы, которые обитают у нас в желудочно-кишечном тракте, их очень много, они могут быть разные, и шапероны у них могут быть разные. Поэтому в зависимости от микрофлоры заражение может происходить или не происходить.

Основная проблема, которая сейчас возникает при изучении амилоидных заболеваний, заключается в том, что надо найти такие соединения, которые будут этой амилоидной агрегации препятствовать. Такие соединения есть, их можно найти даже в хорошо известных препаратах, даже не в препаратах, а просто в специях, например в куркуме — она довольно хорошо препятствует агрегации белков. Есть соединения с еще более выраженным антиагрегационным действием, антиагреганты. И вполне возможно, что удастся найти какие-то соединения, которые будут препятствовать этой агрегации, переводить, например, эти формы в очень крупный агрегат, стимулируя агрегацию, не давая тем самым клетке убить.опубликовано econet.ru